Aug 4
近10年来,乳癌的发病率在西方国家呈稳定水平,而在发展中国家却呈明显上升趋势。我国乳腺癌的发病率和病死率位居女性恶性肿瘤的第2位,防治任务十分艰巨。在美国、加拿大、英国,自20世纪90年代后期出现病死率的缓慢下降,这与其多年来乳腺健康普查以及乳癌综合治疗水平的提高密切相关。
一、乳癌治疗的选择依据
乳癌与其他实体瘤相比,是一种与内分泌密切相关的恶性肿瘤。所谓密切相关就是指它的发生发展不仅与内分泌的调控有关,其对治疗的反应和预后也与内分泌的敏感性有关。近年来,大量的临床资料支持,将乳癌分为内分泌敏感与内分泌不敏感两种不同性质的肿瘤。两者无论在肿瘤的生物学行为和对治疗的反应性上均有显著不同。目前临床判定肿瘤内分泌敏感性的主要手段是通过检测肿瘤组织的激素受体状态。受体表达阳性者即为激素敏感者,反之为激素不敏感者。但是,事实上激素受体表达水平并不完全等同于激素的敏感性。
乳癌的治疗主要参照乳癌治疗指南。其中以St.Gallen和NCCN两个指南较具有代表性。制定指南的目的主要有两个方面: ①如何选择最佳的乳腺癌治疗策略; ②如何对乳腺癌的复发风险进行准确评估。对于早期乳腺癌是否选择化疗以预防其将来可能的复发和转移,是临床上较难抉择的问题。其困难在于确定哪些患者可能具有复发转移风险以及化疗的确切疗效。近年来大量的临床随机试验证实,腋淋巴结阴性乳腺癌患者的化疗应根据肿瘤对内分泌治疗的敏感性来选择。而对于腋淋巴结1 ～3 个阳性和HER - 2 阴性者, North American Breast INT 0100 试验亚组分析表明, CAF方案化疗的获益并不优于单用三苯氧胺。CALGB8541, 9344, 9741 组间交叉比较试验也表明,在腋淋巴结阳性患者中,化疗对激素受体阴性者的疗效优于激素受体阳性化疗后序贯使用三苯氧胺者。由此可见,乳腺癌激素受体表达水平的高低是化疗选择的重要参考指标。在危险评估中,腋淋巴结转移数目仍是目前最重要的危险预测因子。根据循证医学的证据,前哨淋巴结阴性等同于腋淋巴结阴性。腋淋巴结1～3个阳性者,可以归为中度危险组,而4个以上腋淋巴结转移并伴有血管浸润者,则为高危险组。腋淋巴结微转移具有潜在的复发转移倾向,对预后有一定的影响。而孤立肿瘤细胞尚不具有实际临床意义。肿瘤大小、分级、Ki67和HER - 2过表达也是评估乳腺癌复发转移风险的重要指标,而uPA /PA I - 1、cyclin D1、PTEN等回顾性分析虽与乳癌复发转移关系密切,但因缺乏前瞻性、随机试验的证据,目前尚未被临床采用。近年来,通过多基因检测来评判乳腺癌的预后是临床研究的前沿课题。美国Oncotype DX和荷兰Agendia两家公司,采用不同的基因检测技术,前者对21种基因进行检测后,将乳腺癌分为高、中、低3个危险组。该方法对LN ( - ) 、ER ( +)者有一定预测价值。后者对70种乳癌相关基因进行检测分析后,将筛选出的乳腺癌“好”基因用于预后的判断。两种方法对肿瘤复发转移的危险均有一定的预测价值,但尚缺乏前瞻性、随机性试验的证据,因此尚未批准进入临床应用。
二、化 疗
随着对乳癌化疗研究的不断深入,如何对病人进行有选择的个体化治疗是化疗面临的最迫切问题,平衡疗效与毒副作用也至关重要。在对化疗疗效的判定上,仍应强调以生存率作为疗效判定的金标准。大量资料使我们获得如下共识:联合化疗优于单药化疗,足量化疗(达到总剂量的85%以上)优于低剂量化疗,剂量密度化疗优于常规化疗,含紫杉类/蒽环类的化疗方案优于不含两者的方案,激素受体阴性的化疗优于受体阳性的化疗,化疗疗程以4～6个疗程为宜等。
乳腺癌新辅助化疗对于增加手术切除与保乳机会、改善生存期和预测预后无疑起到重要的用．已经被认可并广泛应用，但是目前存在的分歧和争议远远多于共识，因此新辅助化疗中还有许多问题有待研究来解决．其中如何个体化选择新辅助化疗以提高pCR率、预测和监测疗效、正确评价疗效等成为关键性问题，这方面可以尝试应用基因或组织芒=片技术，根据不同的基因表达谱来决定并选择新辅助化疗方案和监测疗效。此外．准确的疗效评估也十分关键，目前正尝试在常规的乳腺X线摄片和B超基础上应用MRI和PET—CT来及时、正确地确定新辅助化疗反应性和评价疗效．避免过度治疗造成的不良后果。利用放射性核素肿瘤显像检测也是疗效评价研究的方向。
根据NCCN最新指南，目前辅助化疗的有效方案均可作为新辅助化疗方案，主要是含蒽环类和(或)紫杉类的2～3联方案。比较常用的方案有含蒽环类的二联或三联方案．如AC(阿霉素与环磷酰胺)或EC(表阿霉素与环磷酰胺)以及FAC或FEC，近年来认为联合紫杉类(paclitaxel或docetaxe1)等无交叉耐药的方案可能增加疗效，主要是AC或EC序贯紫杉类单药或三联(TAC或TEC)，总的临床研究结果显示．蒽环类基础上加上紫杉类大概能提高pCR率6％～16％。如NSABP B-27中AC--D组比较AC组，临床完全缓解(cCR)率(63％ VS．40％)、总有效率(91％ VS．86％)和pCR率(26％ VS．14％)均有所提高 61。但是，临床研究结果显示蒽环类方案加紫杉类方案在改善生存方面并不令人满意，因此对是否加紫杉类仍存在分歧目前比较一致的观点认为，新辅助化疗的疗程数是4～6个周期．序贯方案可以到8个周期，化疗时间一般为3-6个月，新辅助内分泌治疗可以达到9个月左右。从临床研究结果分析，不足4个疗程新辅助化疗其pCR率在10％以下，而完成4个疗程以上新辅助化疗的pCR率可以达到15％以上，而增加疗程至6～8个疗程以上或3～4个疗程新辅助化疗无效更换其他方案，其疗效和生存并不改善。德国的个大型Ⅲ期临床研究(GEPARTRIO)报道，2000多例肿瘤直径2cm以上或局部进展期(T4或N3M0)乳腺癌患者先给予2个疗程TAC方案新辅助化疗，评价为有效患者(肿瘤缩小50％以上)继续TAC方案4～6个疗程．稳定者继续TAC方案4个疗程或改用NX方案(NVB+卡培他滨2l天重复)。结果显示，全组2个疗程TAC新辅助化疗有效率达到73．0％．最后有88.4％的患者进行了手术治疗，72.2％的患者施行了保乳手术，总体的pCR率l7.9％：其中2个疗程有效者继续原方案4～6个疗程pCR率为22.6％．明显高于而稳定者后续TAC或NX化疗者(P<0.0001)，后两者的pCR率分别仅为7_3％和3.1％而且2个疗程有效者后续TAC方案总数6个疗程和8个疗程患者的pCR率分别仅为21.0％和23.5％(P=0．27)，且治疗8个疗程患者化疗推迟的比例明显较高，分别为42.3％和19.8％。多数与毒性增加或患者耐受性降低有关，因此，认为6个疗程新辅助化疗比较适宜。
在进展期乳腺癌和早期乳腺癌辅助治疗中．HER-2阳性乳腺癌选择含赫赛汀方案被证实能够显著改善生存。HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗应用赫赛汀也有惊人疗效，pCR率明显提高，一般在18％～65％之间.Buzdar的Ⅲ期临床研究选择HER一2阳性的Ⅱ、ⅢA期乳腺癌，接受4个疗程的单药紫杉醇序贯4个疗程FEC方案为对照组，治疗组同时给予赫赛汀治疗24周．结果pCR率分别为25％和67％(0.02) 。但是新辅助化疗中应用赫赛汀的疗效能否转化到改善生存期和远期的心脏毒性，还有待进一步的随访确定.
复发转移的危险度是选择化疗药物及其给药方式的主要依据。对于乳癌的初始化疗,可以简单分为三类:将含有蒽环类和烷化剂药物(CEF、CMF、CA方案)的联合称为常规方案,将含紫杉类/蒽环类的联合称为豪华方案,在使用方法上将剂量密度化疗称为超豪华方案。多数学者建议,中低危患者可选用常规化疗方案,高危患者选用含紫杉类/蒽环类的“豪华”化疗方案,但不支持使用剂量密度的“超豪华”方案。严格遵循乳癌治疗规范进行治疗,虽不能对每位患者完全做到个体化治疗,但却可使我们对患者的治疗少犯错误。
在2006 年ASCO 会议上, 国际多中心研究B IG02 - 98试验,比较了在腋淋巴结阳性乳腺癌中紫杉类与蒽环类的足量序贯使用与联合使用的疗效。结果表明,含紫杉类方案在无病生存率方面显著优于不含紫杉类方案(A - T +AT对A +AC, P = 0. 051,A- T对A, P = 0. 047) ,蒽环类与紫杉类的足量序贯化疗优于两者的联合方案(A - T对AT, P = 0. 035) 。且无严重的毒副作用。对于淋巴结≥4个,疗效更显著。但在总生存率方面,含紫杉方案并无明显优势。这是第1个比较紫杉与蒽环类的足量序贯化疗优于两者联合的化疗试验。意大利报告了表阿霉素→多烯紫杉醇→CMF序贯治疗早期乳腺癌多中心Taxit216 Ⅲ期试验。无病生存率和总生存率,含紫杉方案分别为HR = 0. 79 ( P= 0. 0576)和HR = 0. 72 ( P = 0. 0797) 。含紫杉方案除血液学毒性略有增加外,其他毒副作用两组相似。总结CALGB9344、NASABP B28、PACS - 01等试验结果,上述两个试验进一步证实,加用紫杉类化疗能显著地提高腋淋巴结阳性乳腺癌的疗效。紫杉与蒽环类的足量序贯使用优于联合使用,毒副作用虽略有增加,但能为患者所耐受。
加拿大NC IC CTGMA. 5试验,比较了TOPOⅡa在绝经前腋淋巴结阳性乳癌中,对CMF与CEF化疗疗效的预测价值。发现31例(6. 9%)为TOPOⅡa缺失, 53例为(11. 9% )为TOPOⅡa扩增, 353 (81. 2% )为TOPO Ⅱa 正常。5 年无病生存率分别为48% ,51%和61%。5 年总生存率分别为55%, 61%和75%。其中CEF组, TOPOⅡa的状态与总生存率有密切关系。一组来自丹麦的随机试验(DBCG89D) ,结果发现92例( 12. 0%)为TOPO Ⅱa扩增, 86 例为(11. 1% )为TOPO Ⅱa缺失。TOPO Ⅱa扩增组无病生存的危险度为0. 39 ( P = 0. 0017) , TOPO Ⅱa缺失组为0. 61 ( P = 0. 082) 。TOPO Ⅱa异常和无病生存( P = 0. 036) ,总生存( P = 0. 012)有密切的关系。可以看出, TOPOⅡa是一个独立的预后预测指标, TOPOⅡa异常是选择蒽环类药物化疗的指标之一。
2008-9-2 18:06:02 回复该留言
pajilmq
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2008-9-12 12:48:45 回复该留言
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